Kimberly Chappell¹, Tandy Paarlberg¹*, Wolfgang Seewald², Daniela Karadzovska³ e Steve Nanchen²

Resumo

Introdução: Estudos revelam que a nova isoxazolina, lotilaner (Credeli™ CAT; Elanco Animal Health), que é administrada oralmente a gatos, proporciona morte rápida e prolongada de pulgas por no mínimo 1 mês após a administração, com uma ampla margem de segurança. Um estudo clínico foi realizado para confirmar sua eficácia, impacto sobre a dermatite alérgica por picada de pulgas (DAPP) e segurança em condições de campo.

Métodos: No total, 343 gatos foram incluídos no estudo em 11 clínicas veterinárias nos EUA. Após a inclusão, os gatos domésticos foram randomizados a uma proporção de 2:1 para receber lotilaner comprimidos na dose recomendada (mínimo de 6 mg/kg) ou uma formulação tópica contendo fipronil + S-metopreno (Frontline® Plus para gatos; Boehringer Ingelheim), administrado de acordo com a bula. Os tutores receberam os tratamentos para administração nos dias 0, 30 e 60; todos os gatos domésticos receberam o mesmo tratamento. As contagens de pulgas foram realizadas em gatos primários (1 gato por lar) nos dias 0 (pré-tratamento), 30, 60 e 90. A dermatite alérgica por picada de pulga foi avaliada nos dias 30, 60 e 90 para todos os gatos com sinais de DAPP no dia 0. Os gatos tratados com lotilaner também foram avaliados quanto à sua aceitação da administração oral dos comprimidos pelo tutor do animal, e a segurança foi avaliada para todos os gatos em ambos os grupos.

Resultados: A eficácia de lotilaner foi de 98,3, 99,9 e 99,9% nos dias 30, 60 e 90, respectivamente, enquanto a eficácia de fipronil + S-metopreno foi de 61,6, 75,4 e 84,7%, respectivamente (P < 0,0001, em ambos os grupos e em todos os dias). As contagens de pulgas foram significativamente mais baixas no grupo de lotilaner em comparação com o grupo de fipronil + S-metopreno (P < 0,0001) em cada dia de avaliação. No dia 90, 98,3% dos gatos tratados com lotilaner e 28,8% dos gatos tratados com fipronil + S-metopreno estavam livres de pulgas. Os tutores administraram com êxito 99,5% dos comprimidos aos seus gatos. A pontuação total de DAPP foi significativamente reduzida após o tratamento em ambos os grupos no dia 30 (lotilaner: P < 0,0001; fipronil + S-metopreno: P = 0,0041) e continuou a diminuir após múltiplos tratamentos. As pontuações totais de DAPP também foram significativamente mais baixas no grupo de lotilaner em comparação com o grupo de fipronil + S-metopreno no dia 90 (P=0,0006 para a pontuação total de DAPP). As pontuações de prurido foram significativamente mais baixas no grupo de lotilaner em todos os dias de avaliação.

Conclusão: Um único tratamento com lotilaner, administrado pelo tutor do animal, teve eficácia > 98% na redução das contagens de pulgas no período de 30 dias. Três tratamentos mensais consecutivos com lotilaner resultaram em quase 100% de redução na infestação por pulgas. Nas avaliações de contagens de pulgas, número de gatos livres de pulgas e pontuação de prurido por DAPP, lotilaner demonstrou ser superior ao fipronil + S-metopreno em todos os momentos. Lotilaner foi mais eficaz do que fipronil + S-metopreno, e foi associado a uma redução maior nos sinais de DAPP. Os comprimidos aromatizados de lotilaner foram bem aceitos pelos gatos. As reações adversas foram leves e raras, confirmando a segurança de lotilaner comprimidos em gatos de tutores.

Palavras-chave: Estudo clínico de campo, Credeli™ CAT, Ctenocephalides felis, Eficácia, DAPP, Fipronil, Dermatite alérgica por picada de pulga, Pulgas, Frontline plus, Lotilaner, Segurança.

Introdução

Em grande parte do mundo, a pulga do gato (Ctenocephalides felis) é o ectoparasita de gatos e cães encontrado com mais frequência [1]. Além de ser um incômodo e uma irritação, populações não controladas de pulgas podem causar dermatite miliar, trauma autoinfligido, alopecia em decorrência de prurido e anemia, bem como condições dermatológicas mais graves, incluindo dermatite alérgica por picada de pulga (DAPP) [1, 2]. A injeção de antígenos presentes na saliva de pulgas conforme o parasita se alimenta pode causar um estado hipersensível  em alguns gatos e, depois que a sensibilização ocorre, lesões dermatológicas podem se agravar após a reinfestação [2]. As pulgas são vetores conhecidos de organismos zoonóticos, como Rickettsia spp. e Bartonella spp., e servem como hospedeiros intermediários da tênia Dipylidium caninum, cujo desenvolvimento de  estágios  adultos  foi  relatado em crianças após a ingestão de pulgas infectadas a partir de animais infestados  [1,  3].  Na  ausência  de  medidas de controle, infestações de pulgas podem contaminar ambientes domésticos, levanto a possíveis picadas de pulgas em habitantes humanos [4].

As pulgas fêmeas começam a pôr ovos no período de 24 a 36 horas depois de encontrar um hospedeiro, e podem por até 50 ovos por dia. As pulgas de gato podem sobreviver por mais de 100 dias em um hospedeiro, com produção diária contínua de ovos [5]. Os ovos de pulga caem do hospedeiro animal, alimentando o ciclo dos estágios de vida de pulgas imaturas no ambiente do hospedeiro e prolongando a infestação. Pesticidas ambientais utilizados para eliminar populações de pulgas das casas podem não ser eficazes, e seu uso expõe os habitantes da casa a resíduos de pesticida [6]. Uma estratégia de controle apropriado para pulgas e infestações de pulgas, portanto, inclui o uso de produtos que eliminam pulgas existentes em animais de estimação e protegem contra desafios pós-tratamento dos estágios de vida das pulgas presentes em um ambiente contaminado.

Lotilaner, uma nova isoxazolina, proporciona aos veterinários e tutores de animais uma medida eficaz, de ação rápida e prolongada para controle de infestações de pulgas de gatos. Em um estudo de margem de segurança, lotilaner foi bem tolerado por filhotes de gato de 8 semanas de idade no início do estudo, em doses de até 130 mg/kg (correspondente a 5 vezes a dose máxima recomendada), administrado uma vez ao mês durante 8 meses [7]. Os resultados provenientes de estudos laboratoriais de eficácia demonstram que lotilaner começa a matar as pulgas em gatos no período de 6 a 8 horas após a administração [8, 9], e uma eficácia de 100% contra pulgas foi demonstrada até o final do estudo (35 dias após o início do tratamento), indicando que o uso mensal de lotilaner eliminará de maneira eficaz os estágios do ciclo de vida de pulgas do ambiente do gato [8].

O estudo de campo descrito aqui foi desenhado para confirmar os resultados de estudos laboratoriais anteriores de eficácia e segurança. O objetivo primário do estudo foi avaliar a eficácia e a segurança de lotilaner comprimidos mastigáveis aromatizados, administrado por via oral por tutores de gatos na dose recomendada (no mínimo 6 mg/kg) para o tratamento e a prevenção de infestações de pulgas. Os objetivos secundários do estudo foram avaliar a presença e a persistência de sinais clínicos associados à DAPP (prurido, eritema, formação de placas, pápulas, alopecia e dermatite/ piodermatite) e avaliar a aceitação da administração oral da formulação em comprimido.

Métodos

Este foi um estudo de campo randomizado, em caráter cego, com controle positivo em gatos incluídos por práticas veterinárias participantes nos EUA. O protocolo foi elaborado em conformidade com as diretrizes da World Association for the Advancement of Veterinary Parasitology [Associação Mundial para o Avanço da Parasitologia Veterinária] para a avaliação da eficácia de parasiticidas para o tratamento, prevenção e controle de infestação de pulgas e carrapatos em cães e gatos [10]. O estudo foi realizado e documentado em conformidade com a Orientação para a Indústria 85 da U.S Food and Drug Administration–Center for Veterinary Medicine (FDA-CVM), GL9 da Cooperação Internacional sobre Harmonização de Exigências Técnicas para Registro de Produtos Veterinários (VICH), Boas Práticas Clínicas (Maio de 2001) [11].

Animais e ambientes domésticos

As casas incluídas no estudo deveriam ter no mínimo um e no máximo três gatos. Todos os gatos domésticos deveriam ter no mínimo 8 semanas de idade, pesar no mínimo 2 libras [900 gramas] e estar clinicamente em boa saúde ou apresentar doenças leves que não se esperaria que interferissem no estudo. Gatos com doenças crônicas preexistentes (ou seja, diabetes, hipertireoidismo, osteoartrite) foram elegíveis para inclusão caso essas condições fossem consideradas estáveis ou controladas. Pelo menos um gato em cada casa qualificada deveria apresentar no mínimo cinco pulgas.

As casas com as seguintes situações foram excluídas da inclusão: caso contivessem gatas que fossem destinadas à reprodução ou que estivessem prenhes ou amamentando; caso houvesse sido feito algum tratamento ambiental contra pulgas no período de 30 dias antes da participação no estudo; ou caso contivessem gatos tratados com produtos que pudessem interferir na  realização  ou  interpretação dos resultados do estudo (p. ex., tratamento com outro preparo ectoparasiticida). Períodos mínimos de abstinência que poderiam interferir nos resultados do estudo foram estabelecidos   para   tratamentos   com   ectoparasiticidas, e esses corresponderam à duração da eficácia fornecida pela bula do produto. Caso o produto utilizado não fosse claramente identificado, um período mínimo de abstinência de 4 semanas era seguido. Um período mínimo de abstinência de 2 semanas antes da participação no estudo era aplicado para uso de colar ectoparasiticida. O banho/ lavagem dos gatos do estudo não era permitido no período de 48 horas antes do início do tratamento do estudo, a fim de evitar fatores conflitantes, que poderiam afetar as contagens de pulgas do dia 0.

Além  da  restrição  pré-tratamento  ou  uso  de  algum produto ativo contra pulgas e/ou carrapatos, não havia nenhuma restrição a respeito da presença de animais domésticos não felinos. Os gatos poderiam ser mantidos em ambientes internos ou externos. Os cães nas casas do estudo deveriam receber tratamento durante todo o estudo com um produto adulticida contra pulgas mensalmente que estivesse comercialmente disponível e era dispensado pela clínica no momento do início do estudo.

O gato primário em cada casa era a unidade experimental. O gato primário era selecionado por sorteio caso mais de um gato na casa atendesse a todos os critérios de inclusão, incluindo, no mínimo, cinco pulgas. Todos os gatos da casa que receberam o tratamento do estudo foram incluídos nas análises de segurança. Os gatos participantes do estudo eram alimentados, abrigados e tratados por seus tutores, e os tutores dos animais deveriam manter os gatos do estudo na mesma dieta durante todo o estudo. Os tutores  dos gatos administraram os tratamentos do estudo. As clínicas veterinárias participantes seguiram os procedimentos veterinários padrão.

Os motivos permitidos para descontinuação do estudo incluíram: critério do investigador, retirada de consentimento pelo tutor ou evento adverso que exigisse a interrupção do tratamento do estudo ou observações. Outros motivos para a descontinuação incluíram: uso de tratamento concomitante restrito pelo protocolo, falta de eficácia do tratamento do estudo, perda de acompanhamento e desvios ao protocolo que pudessem comprometer a integridade do estudo.

Inclusão

Cada clínica realizou um exame f ísico completo, incluindo pesagem corporal de todos os gatos do estudo, e determinou uma pontuação da condição corporal. Uma avaliação de sinais de DAPP foi realizada para qualquer gato com pelo menos uma pulga. Amostras de sangue foram coletadas dos gatos para bioquímica sérica e teste de hematologia para servirem como uma avaliação de saúde do período basal. Todos os gatos foram escovados para contagens de pulgas e carrapatos. A casa era incluída no estudo caso todos os gatos fossem determinados como elegíveis e pelo menos um gato tivesse no mínimo cinco pulgas. Em cada clínica, os gatos primários foram então agrupados em três, em ordem de inclusão da casa. Os gatos primários foram então alocados aleatoriamente em um grupo de  tratamento  utilizando uma proporção de 2:1 de lotilaner (Credeli™ CAT; Elanco Animal Health, Greenfield, IN, EUA) em relação a fipronil + S-metopreno (Frontline® Plus; Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc., Duluth, GA, EUA). Outros gatos da casa foram designados como gatos suplementares, e receberam o mesmo tratamento do gato primário da casa. As contagens de pulgas e carrapatos não foram realizadas em visitas subsequentes para os gatos suplementares. As avaliações de DAPP foram realizadas em visitas subsequentes em todos os gatos (primários e suplementares) caso sua contagem de pulgas na visita de inclusão fosse de no mínimo uma pulga e caso sinais de DAPP estivessem presentes na inclusão. A inclusão pretendida foi de 100 gatos primários no grupo de tratamento com lotilaner e 50 gatos primários no grupo de tratamento com fipronil + S-metopreno.

Tratamentos

Os tratamentos dispensados aos tutores para administração domiciliar foram: (i) Lotilaner (Credeli™ CAT) disponível a cada clínica para dispensação em duas concentrações em comprimido, ou seja, 12 e 48 mg de lotilaner, a ser administrado com base no  peso  corporal  de  cada  gato na dose rotulada proposta de 6-25 mg/kg; (ii) fipronil + S-metopreno (Frontline® Plus), disponível a cada clínica para dispensação na forma de aplicadores em dose individual para administração tópica (fipronil 9,8% e S-metopreno 11,8% por aplicador de 0,5 mL), a ser administrado conforme a bula.

Os veterinários examinadores que realizaram as contagens de pulgas/carrapatos, exames f ísicos e avaliações de DAPP e determinaram as pontuações de condição corporal estavam em caráter cego para as designações de tratamento. A equipe do estudo designada em cada centro dispensou os tratamentos aos tutores e foi responsável pela alocação nos grupos de tratamento, treinamento dos tutores dos animais sobre a administração do tratamento do estudo e contabilidade do medicamento. Os registros do tratamento foram mantidos separados dos registros dos veterinários examinadores, e a equipe designada do tratamento não revelou as informações relacionadas ao tratamento ao veterinário examinador (e/ou designados treinados). Em cada visita, a equipe designada do tratamento dispensou o tratamento apropriado para cada gato da casa ao tutor do animal. Os tutores foram orientados a administrar os tratamentos do estudo uma vez nos dias 0, 30 (± 2) e 60 (± 2) e a alimentar seus gatos no período de aproximadamente 30 minutos antes do tratamento com lotilaner.

Para os animais em tratamento com lotilaner, o tutor de cada gato foi orientado a oferecer inicialmente o comprimido na mão, no chão ou em uma tigela vazia. Caso o gato não aceitasse e não ingerisse o comprimido, o tutor era orientado a oferecer o comprimido com uma pequena quantidade de ração ou com um petisco. Caso o gato não aceitasse voluntariamente o comprimido, o tutor era orientado a administrar o comprimido diretamente na boca do gato, na parte de trás da língua, e então a incentivar o gato a engolir o comprimido. Caso o gato vomitasse o comprimido no período de 30 minutos após a administração, o tutor era orientado a entrar em contato com a pessoa responsável pela dispensação do tratamento na clínica para obter uma reposição.

Tratamentos concomitantes eram permitidos, desde que não interferissem nos objetivos do estudo. Alguns tratamentos concomitantes, como corticosteroides, anti-histamínicos e antibióticos administrados para sinais de DAPP, exigiram a exclusão dos dados da avaliação de DAPP. Produtos como vacinas, preventivos contra dirofilariose, parasiticidas intestinais ou suplementos nutricionais eram considerados aceitáveis.

Contagem de pulgas e avaliação de dermatite alérgica por picada de pulga

Cada gato primário na casa era submetido a contagens de pulgas por escovação nos dias do estudo 0, 30, 60 e 90. As contagens de pulgas por escovação foram realizadas somente no dia 0 para todos os gatos suplementares. Para a realização das contagens, a equipe do estudo utilizou um pente antipulgas de dentes extrafinos e escovou todo o corpo de cada gato por no mínimo 10 minutos. Na visita final, a equipe do estudo interrompia a contagem caso menos de cinco pulgas fossem contadas nos 5 primeiros minutos da escovação. Infestações intensas, que consistiam em > 250 pulgas, foram registradas como > 250. Para esses gatos, o valor de 251 foi utilizado para a análise. Todas as pulgas removidas durante o procedimento de contagem por escovação foram descartadas e não foram devolvidas a nenhum gato. No dia 0, o veterinário examinador realizou uma avaliação de DAPP para cada gato do estudo com uma contagem de pulgas de no mínimo uma. Avaliações subsequentes de DAPP foram realizadas nos dias 30, 60 e 90 para qualquer gato que demonstrasse sinais de DAPP no dia 0. Cada sinal de DAPP (prurido, pápulas, eritema, alopecia, formação de placas, dermatite/piodermatite) foi avaliado e classificado como ausente, leve, moderado ou grave, correspondente a uma pontuação de 0 (ausente) a 3 (grave). Sempre que possível, o mesmo veterinário examinador realizava cada avaliação de DAPP de acompanhamento para cada gato. As avaliações de DAPP não foram realizadas nos dias 30, 60 e 90 para nenhum gato sem pulgas no dia 0, mas qualquer ocorrência subsequente de sinais de DAPP foi registrada como um evento adverso.

Avaliações e estatísticas

A eficácia de cada tratamento no controle da infestação de pulgas foi avaliada ao comparar as contagens de pulgas no período basal no dia 0 (visita de inclusão) com as contagens 30, 60 e 90 dias depois. A eficácia foi determinada por meio da redução percentual nas contagens de pulgas adultas vivas da pré até a pós-administração em cada grupo de tratamento. O cálculo utilizado para a eficácia percentual em cada momento de contagem foi: eficácia percentual = ([MB–MA]/ MB × 100, onde MB é a contagem média de pulgas antes da administração (dia 0) e MA é a contagem média de pulgas após a administração (dias 30, 60 e 90, respectivamente).

As médias geométricas foram utilizadas nos cálculos para a determinação de eficácia, e cálculos também foram realizados utilizando médias aritméticas. O cálculo das médias geométricas envolveu a obtenção do logaritmo da contagem de pulgas de cada gato. Para qualquer contagem de pulgas igual a zero, 1 foi adicionado à contagem para cada animal no grupo, e então subtraído da média resultante antes do cálculo da porcentagem de eficácia. Para cada grupo de tratamento, os dados de pulgas transformados logaritmicamente (contagem + 1) foram analisados da pré até a pós-administração com análise de variância (ANOVA) para determinar se uma redução estatisticamente significativa na contagem de pulgas em relação ao período basal ocorreu em cada momento. O modelo incluiu um efeito fixo, pareado, que foi definido como uma variável indicadora (0, 1; para representar as contagens pré e pós-administração) e o efeito aleatório do Centro. Modelos separados foram ajustados para cada um dos dias 30, 60 e 90 em comparação com o dia 0.

Um tratamento em estudo era considerado eficaz em qualquer momento caso os critérios a seguir fossem atendidos: (i) os gatos estavam adequadamente infestados com pulgas antes da primeira administração (≥ 5 pulgas); (ii) a eficácia calculada no momento era ≥ 90%, com base em médias geométricas; (iii) havia uma redução estatisticamente significativa a um nível de significância bilateral de 0,05 (P < 0,05) nas contagens de pulgas da pré à pós-administração naquele momento.

As contagens de pulgas foram comparadas entre os grupos de tratamento, separadamente para cada um dos dias 30, 60 e 90, utilizando uma ANOVA. Da mesma forma, o número de gatos sem pulgas foi comparado utilizando o teste exato de Fisher.

Como uma variável secundária de eficácia, a pontuação total de DAPP (para todos os gatos que tiveram avaliações de DAPP pós-inclusão) foi calculada em cada momento como a soma das pontuações de sinais clínicos (pontuações de prurido, eritema, formação de placas, pápulas, alopecia, dermatite/piodermatite) e avaliada ao longo do tempo por uma ANOVA. As diferenças entre os grupos de tratamento para cada um dos dias 30, 60 e 90 foram determinadas, bem como dentro de um grupo de tratamento ao longo do tempo. Um desfecho secundário adicional foi a aceitação dos comprimidos de lotilaner. A aceitação do comprimido foi avaliada pelo tutor do gato em cada um dos episódios de administração nos dias 0,30 e 60.

A segurança foi avaliada por meio da avaliação de eventos adversos relatados pelo tutor do animal e pelo veterinário avaliador. O peso corporal foi avaliado estatisticamente ao longo do tempo e em cada grupo de tratamento. Os parâmetros de patologia clínica (hematologia e variáveis de bioquímica clínica) foram avaliados de maneira descritiva em relação às faixas normais fornecidas pelo laboratório e no contexto de valores pré e pós-administração.

Todas as análises estatísticas foram realizadas com uso do pacote do software SAS® (SAS Institute, Cary, NC, EUA).

Resultados

De junho a novembro de 2015, 139 gatos primários foram incluídos no grupo de lotilaner (230 gatos no total, incluindo os gatos suplementares das casas) e 69 gatos primários foram incluídos no grupo de fipronil + S-metopreno (113 gatos no total) em 11 clínicas veterinárias nos EUA (2 clínicas cada na Flórida e em Missouri e 1 clínica cada no Arkansas, Califórnia, Louisiana, Michigan, Oregon, Carolina do Sul e Texas). A população de segurança foi definida como os gatos incluídos que receberam pelo menos uma dose do tratamento em estudo, e incluiu 228 gatos no grupo de lotilaner (a administração não pôde ser confirmada para 2 gatos incluídos, e esses foram excluídos da população de segurança) e 113 gatos nos grupos de fipronil + S-metopreno. A idade média dos gatos na população de segurança de ambos os grupos foi de aproximadamente 5 anos (variação de 1,9 mês a 20 anos) (Tabela 1). Houve uma distribuição similar dos agrupamentos etários por grupo de tratamento, e mais de 75% dos gatos em cada grupo tinham mais de 12 meses. As idades mínimas foram de 1,9 mês no grupo de lotilaner e de 2,3 meses no grupo de fipronil + S-metopreno, e os pesos mínimos foram de 0,9 e 1,1 kg, respectivamente. O sexo e o status de castração dos gatos foram similares em ambos os grupos, assim como a distribuição de lares com gatos únicos e múltiplos. Gatos domésticos de pelo curto consistiram na raça mais comum incluída (81,1% dos gatos no grupo de lotilaner e 77,0% dos gatos no grupo de fipronil + S-metopreno). Os gatos domésticos de pelo longo representaram 8,8 e 13,3% do grupo de lotilaner e do grupo de fipronil + S-metopreno, respectivamente. Outras raças incluídas no estudo, porém representadas em frequências mais baixas, foram Siamês, Persa, Himalaio, Bengal, Sphynx, Ragdoll, Azul Russo e Mau Egípcio.

Para as avaliações de eficácia, os dados foram utilizados a partir de 126 e 62 gatos primários tratados com lotilaner e fipronil + S-metopreno, respectivamente. Os motivos para a exclusão de gatos e de dados nas análises de eficácia incluíram perda de acompanhamento, gato não alimentado antes da dose de lotilaner, medicação concomitante proibida, ocorrência de um evento adverso que exigiu a interrupção das observações, retirada de consentimento pelo tutor e morte (2 gatos primários morreram, discussão a seguir).

Ambos os grupos apresentaram reduções estatisticamente significativas (P < 0,0001; Tabela 2; Figura 2) nas contagens médias de pulgas em relação ao período basal (pré-tratamento, visita do dia 0) em cada avaliação pós-tratamento até o final do estudo. No dia 90, 98,3% dos gatos tratados com lotilaner e 28,8% dos gatos tratados com fipronil + S-metopreno estavam livres de pulgas (Tabela 3; Figura 1). Essa diferença nas proporções de gatos livres de pulgas entre os dois grupos de tratamentos foi estatisticamente significativa (P < 0,0001, X 2 = 63,8) (Tabela 3; Figura 1). A comparação estatística dos grupos de tratamento também revelou que houve um número significativamente menor de pulgas em gatos no grupo de lotilaner do que no grupo de fipronil + S-metopreno nos dias 30 (t(8) = 3,49, P = 0,0081), 60 (t(8) = 5,02, P = 0,0010) e 90 (t(8) = 8,01, P < 0,0001) (Tabela 4); as contagens de pulgas no dia 0 não foram estatisticamente diferentes (t(8) = 0,45, P = 0,66). A eficácia, com base na média geométrica das contagens de pulgas, para o grupo de lotilaner, foi de 98,3% no dia 30 e de 99,9% nos dias 60 e 90; para o grupo de fipronil + S-metopreno, a eficácia foi < 90% para todos os momentos pós-tratamento (Tabela 2; Figura 2).

A aceitação do comprimido, conforme administrado pelos tutores dos animais, foi documentada para todos os gatos tratados com lotilaner. Os comprimidos de lotilaner foram voluntariamente aceitos por 46,9% dos gatos quando oferecidos na mão, em uma tigela vazia ou com alimento. Os comprimidos foram administrados diretamente na boca para 52,6% dos gatos. No estudo, 99,5% dos comprimidos foram administrados com êxito (Tabela 5). Não foi observado vômito de nenhum gato no período de 30 minutos após o tratamento. Uma nova administração foi relatada uma vez cada para dois gatos no estudo (Tabela 5) em decorrência de dificuldade de administração pelo tutor do animal. Esses gatos então receberam a dose com êxito com a assistência da equipe do centro de estudo.

Houve 58 gatos no grupo de lotilaner e 27 gatos no grupo de fipronil + S-metopreno que apresentaram sinais clínicos de DAPP monitorados e que foram elegíveis para análise ao longo do estudo (ou seja, população de DAPP).

A média aritmética das pontuações totais de DAPP no período basal foi de 4,2 no grupo de lotilaner e 4,4 no grupo de fipronil + S-metopreno. A análise da pontuação total de DAPP indicou que a pontuação total foi significativamente reduzida após o tratamento em ambos os grupos no dia 30 (grupo de lotilaner: P < 0,0001; grupo de fipronil + S-metopreno: P = 0,0041) e continuou a reduzir após múltiplos tratamentos, com redução para 1,0, 0,3, 0,1 nosdias 30, 60 e 90 (grupo de lotilaner) e para 3,0, 2,5, 2,0 (grupo de fipronil + S-metopreno), respectivamente. Essa redução foi estatisticamente significativa para ambos  os  grupos em todos os dias. A pontuação total de DAPP também foi significativamente menor no grupo de lotilaner do que = 0,0006). As pontuações de DAPP para prurido foram significativamente mais baixas no grupo de lotilaner do que no grupo de fipronil + S-metopreno em todos os dias após o tratamento (P = 0,0420 para o dia 30, P = 0,0397 para o dia 60; P = 0,0033 para o dia 90).

As reações adversas que ocorreram a uma incidência ≥ 1% são apresentadas na Tabela 6. Perda de peso foi relatada com frequência similar em ambos os grupos (grupo de lotilaner: 2,2%; grupo de fipronil + S-metopreno: 1,8%). Taquipneia foi relatada em três gatos (1,3%) da mesma casa no grupo de lotilaner. Essa reação adversa para os três gatos foi observada no dia 0, e não foi observada após a administração nos dias 30 ou 60. Vômito foi relatado em 1,3% no grupo de lotilaner e em 0,9% no grupo de fipronil + S-metopreno.

Dois gatos morreram durante o estudo, um de cada grupo. A causa da morte para cada gato foi trauma por veículo motorizado, e não foi considerada uma reação adversa ao tratamento do estudo. Dois gatos, um de cada grupo, foram removidos do estudo precocemente em decorrência de eventos adversos. O gato no grupo de lotilaner foi removido do estudo e diagnosticado com linfossarcoma disseminado. O gato no grupo de fipronil + S-metopreno sofreu uma fratura de mandíbula em decorrência de trauma por veículo motorizado e foi removido do estudo. Ambos esses eventos não foram atribuídos ao tratamento.

Análises de hematologia e bioquímica clínica identificaram desvios individuais e isolados das faixas de referência normais, mas não refletiram os padrões de significância clínica em termos da segurança dos tratamentos do estudo.

Uma variedade de medicações concomitantes foi administrada aos gatos do estudo, incluindo algumas não permitidas pelo protocolo, que variaram desde medicações antibacterianas, medicações anti-inflamatórias (incluindo produtos contendo corticosteroides), medicações endoparasiticidas, sedativos e vacinas. Dados a respeito de gatos que receberam medicações concomitantes para o tratamento de sinais de DAPP foram excluídos das análises de DAPP. Nenhum outro produto ectoparasiticida (além dos tratamentos do estudo) foi utilizado durante o estudo. Todos os tratamentos concomitantes foram bem tolerados.

Discussão

O diverso grupo de gatos incluídos no grupo de lotilaner e sua ampla disseminação geográfica em diferentes regiões dos EUA proporcionam uma boa representação das condições do mundo real a respeito do uso de um produto antiparasitário. O estudo abrangeu as estações de verão, outono e início do inverno no clima temperado dos EUA e, portanto, as casas e os gatos do estudo foram expostos a fatores sazonais (como temperaturas quentes e umidade) que são hospitaleiros para infestações de pulgas e aumentam o potencial para o desenvolvimento de sinais de DAPP [2]. Os resultados deste estudo estão em linha com os resultados de estudos laboratoriais, demonstrando que lotilaner é um tratamento seguro e eficaz no controle de pulgas para gatos [7-9]. Lotilaner demonstrou ser altamente eficaz desde o primeiro tratamento em diante. A eficácia, com base na média geométrica das contagens de pulgas, para o grupo de lotilaner foi de 98,3% no dia 30 e 99,9% nos dias 60 e 90, em comparação com 61,6, 75,4 e 84,7% para o grupo de fipronil+ S-metopreno, respectivamente, e a porcentagem de gatos livres de pulgas no dia 90 foi de 98,3% para o grupo de lotilaner e de 28,8% para o grupo de fipronil + S-metopreno (Tabela 3; Figura 1). Em relação a contagens de pulgas, número de gatos livres de pulgas e pontuação total de DAPP, lotilaner demonstrou ser superior a fipronil + S-metopreno. O sistema de classificação de sinais de DAPP utilizado neste estudo (classificação de lesões como leves, moderadas e graves) é consistente com o sistema descrito para outros estudos de campo que avaliam a eficácia de produtos de isoxazolina para o controle de pulgas [12-14]. As limitações dessa metodologia de classificação incluem o fato de que ela não foi validada e é subjetiva, por meio da qual a classificação pode variar entre os clínicos. Não obstante, assim como em outros estudos relatados, a melhora progressiva e acentuada em cada sinal clínico de DAPP em gatos tratados pode ser atribuída a dois fatores que estão relacionados ao início rápido e à velocidade residual prolongada de morte das pulgas [8, 9]. O primeiro é a redução do desafio antigênico por meio da morte rápida de pulgas de infestação recente. O segundo fator é devido à morte de pulgas de infestação recente no gato antes que a colocação de ovos possa começar, o que  promove  a  depleção  progressiva  da  biomassa e  a  subsequente  eliminação  de  pulgas  no  ambiente doméstico.

Os resultados neste estudo estão em linha com os resultados relatados a partir de um estudo de campo europeu, no qual a eficácia de lotilaner em 121 gatos primários foi de 97,2 e 98,1% nos dias 14 e 28, em comparação a 48,3 e 46,4% para um produto tópico mensal de fipronil + S-metopreno [12]. Embora Credeli™ CAT (lotilaner comprimido mastigável aromatizado) seja o primeiro produto de isoxazolina administrado por via oral para gatos nos EUA, duas isoxazolinas tópicas para gatos foram aprovadas pela FDA [13, 14]. Um estudo nos EUA sobre uma formulação tópica de isoxazolina para administração a cada 12 semanas comparou os resultados de 195 gatos tratados com fluralaner tópico e 98 gatos tratados com uma formulação tópica mensal de fipronil + S-metopreno. Em 4, 8 e 12 semanas após a administração, a eficácia de fluralaner foi > 99%, e a porcentagem de gatos livres de pulgas foi de 80,7, 88,7 e 80,0%, respectivamente [13]. Um estudo nos EUA sobre uma formulação tópica da combinação de isoxazolinas (selamectina + sarolaner) comparou os resultados de 171 gatos tratados com selamectina + sarolaner e 82 gatos tratados com uma formulação tópica de imidacloprida +moxidectina por três doses mensais consecutivas. A eficácia da formulação de selamectina + sarolaner foi > 97% em 30, 60 e 90 dias após o início do tratamento [14]. De modo geral, esses achados indicam que o desempenho de lotilaner administrado por via oral, em condições de campo, é consistente com o desempenho relatado para formulações tópicas de isoxazolinas.

Um importante atributo de um produto para o controle de pulgas em gatos é a facilidade de administração do produto para o tutor do gato. De modo geral, 46,9% dos comprimidos foram aceitos de maneira voluntária (p. ex., oferecidos na mão, no chão, em um comedouro vazio ou com a adição de alimento). A combinação da aceitação voluntária com doses que foram administradas aos gatos pela colocação do comprimido na boca (52,6%) forneceu uma aceitação geral do comprimido de 99,5% quando administrado pelos tutores dos gatos. Somente 0,5% das doses não puderam ser administradas pelos tutores dos animais, mas esses gatos receberam a dose subsequentemente e com êxito. Nenhum gato foi descontinuado  devido  à  incapacidade de administrar o tratamento. Os resultados do estudo, portanto, confirmam a aceitação da formulação de lotilaner em comprimido aromatizado para gatos.

As reações adversas foram leves e raras, confirmando a segurança de lotilaner em gatos pertencentes a clientes.

Conclusão

Os resultados deste estudo, que utilizou gatos pertencentes a clientes nos EUA, demonstram a segurança e a eficácia de lotilaner comprimidos em uma ampla variedade de condições do mundo real. Lotilaner comprimidos mastigáveis aromatizados foi administrado com facilidade pelos tutores e foi amplamente aceito pelos gatos. Um único tratamento com lotilaner, administrado pelo tutor do animal, foi 98,3% eficaz na redução das contagens médias de pulgas no período de 30 dias, o momento da primeira avaliação pós-tratamento. Três tratamentos mensais consecutivos com lotilaner resultaram em uma redução > 99,9% nas infestações de pulgas. Em comparação, o tratamento com fipronil + S-metopreno foi < 90% eficaz ao longo do estudo. O tratamento com lotilaner resultou em uma redução acentuada ou na eliminação de sinais de dermatite alérgica por picada de pulga ao longo do estudo de 3 meses. Lotilaner foi mais eficaz para o tratamento e o controle de infestações de pulgas em comparação com fipronil + S-metopreno, e foi associado a uma redução maior em sinais de DAPP. As reações adversas foram leves e raras, confirmando a segurança de lotilaner em gatos pertencentes a clientes. O estudo, portanto, demonstra que lotilaner comprimidos mastigáveis aromatizados (Credeli™ CAT) é amplamente aceito e de fácil administração, e que a segurança e a eficácia de lotilaner são mantidas, independentemente da geografia e da estação.

Abreviações:

DAPP: Dermatite alérgica por picada de pulga; FDA-CVM: United States Food and Drug Administration–Center for Veterinary Medicine [Agência Norte- Americana de Controle de Alimentos e Medicamentos–Centro para Medicina Veterinária].

Agradecimentos

Nenhum.

Contribuições dos autores

Todos os autores participaram do desenho e da conclusão dos estudos e estiveram envolvidos na elaboração do manuscrito. Todos os autores leram e aprovaram o manuscrito final.

Financiamento

O estudo foi financiado pela Elanco Animal Health.

Disponibilidade de dados e materiais

Em decorrência da confidencialidade comercial da pesquisa, os dados não incluídos no manuscrito somente podem ser disponibilizados a pesquisadores de boa-fé, sujeitos a um acordo de não divulgação.

Aprovação ética e consentimento para participação

O estudo foi aprovado pela Elanco Global Animal Welfare Group, e atendeu às Exigências de Cuidados Animais e Uso para Pesquisadores e Fornecedores de Animais da Eli Lilly and Company. Foi exigido que os tutores dos gatos participantes assinassem um termo de consentimento livre e esclarecido para que seu(s) gato(s) participasse(m) do estudo depois que os detalhes a respeito do desenho do estudo e dos produtos em investigação haviam sido explicados.

Consentimento para publicação

Não aplicável.

Conflitos de interesse

KC, TP e SN são funcionários da Elanco Animal Health. WS e DK eram funcionários da Elanco Animal Health no período do estudo.

Detalhes dos autores

¹ Elanco Animal Health, 2500 Innovation Way, Greenfield, IN 46140, EUA.

² Elanco Animal Health, Mattenstrasse 24A, 4058 Basel, Suíça.

³ Elanco Australasia Pty Ltd, 245 Western Rd, Kemps Creek, NSW 2178, Austrália.

Data de recebimento: 30 de novembro de 2020 Data de aceitação: 29 de janeiro de 2021

Data de publicação online: 01 de março de 2021

Referências

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